Практическое руководство по мужскому гипогонадизму в условиях первичной медицинской помощи

  1. Распространенность гипогонадизма В Балтиморском продольном исследовании по проблемам старения было...
  2. Таблица 4
  3. Сердечно-сосудистые заболевания
  4. Сахарный диабет
  5. Ожирение и метаболический синдром
  6. Остеопороз
  7. Осложнения лечения других состояний
  8. Лечение хронической боли
  9. рак
  10. ВИЧ

Распространенность гипогонадизма

В Балтиморском продольном исследовании по проблемам старения было обнаружено, что 19% мужчин старше 60 лет имели низкий уровень тестостерона. Исследование Hypogonadism in Males (HIM) оценило общую распространенность гипогонадизма примерно у 39% среди мужчин в возрасте 45 лет и старше ( 18 ). Было подсчитано, что только 5–35% мужчин-гипогонадальцев действительно получают лечение от их состояния ( 19 , 20 ).

Измерение уровня тестостерона в популяциях, хотя и полезно, отличается от измерения симптомов гипогонадизма. Субъект может иметь низкий уровень тестостерона, но также может не иметь клинически значимой симптоматики. Аналогично, измерение симптомов само по себе не является надежным, поскольку гипогонадальные симптомы неспецифичны. Массачусетское исследование мужского старения (MMAS) измеряло комбинацию уровней тестостерона и гипогонадальных симптомов и показало, что от 6% до 12% мужчин имели симптоматический дефицит андрогенов ( 21 ). Интересным наблюдением MMAS было то, что половина мужчин, у которых обнаруживался симптоматический дефицит андрогенов на одной стадии, была признана эугонадальной при повторном тестировании на более поздней стадии ( 22 ). Вероятно, это связано с тем, что у субъекта есть различия в секреции тестостерона и пороге тестостерона, когда симптомы проявляются. Как обсуждается ниже, измерение низкого уровня тестостерона у пациента должно быть подтверждено на более позднем этапе, прежде чем рассматривать лечение.

У пожилых мужчин более низкий уровень тестостерона: например, в исследовании HIM распространенность низкого уровня тестостерона в возрастной группе 45–54 лет составляла 34%, тогда как у мужчин старше 85 лет - 50% ( 18 ). Аналогичным образом, в исследовании в Балтиморе процент мужчин с низким уровнем тестостерона увеличился с 12% у мужчин в возрасте 50 лет до 49% у мужчин старше 80 лет ( 23 ).

По-видимому, нет последовательных доказательств того, что распространенность гипогонадизма различается между расовыми и этническими группами ( 24 - 26 ).

Общие сопутствующие заболевания

Более высокие показатели гипогонадизма, чем у населения в целом, связаны с различными распространенными заболеваниями или состояниями. Исследование HIM рассчитало отношения шансов для некоторых общих условий (). Пока еще не ясно, являются ли низкие уровни тестостерона следствием заболевания, связаны с этиологией заболевания или являются одной из причин заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли лечение ассоциированного гипогонадизма улучшить симптомы заболевания у пациента.

Таблица 4

Отношения шансов для гипогонадизма для различных сопутствующих заболеваний из исследования HIM ( 18 )

Состояние Соотношение шансов Ожирение 2,38 Диабет 2,09 Гипертония 1,84 Гиперлипидемия 1,47 Остеопороз 1,41 Астма / хроническая обструктивная болезнь легких 1,40

Сердечно-сосудистые заболевания

Сосудистая ткань (включая эндотелий и клетки гладких мышц сосудов) содержит андрогенные рецепторы, поэтому следует ожидать, что тестостерон (или его метаболит, эстроген), вероятно, повлияет на сердечно-сосудистую систему. Фактически, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин по сравнению с женщинами подразумевает роль тестостерона (или эстрогена) в этом заболевании. Наблюдательные исследования на людях, однако, не выявили связи между высоким уровнем тестостерона и ишемической болезнью сердца, и было показано, что тестостерон расширяет коронарные артерии как in vitro, так и in vivo . Некоторые исследования показали, что тестостерон может положительно влиять на снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; например, были обнаружены обратные взаимосвязи между уровнями тестостерона и индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии, соотношением талия-бедро, сывороточным лептином, холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), уровнями триглицеридов и фибриногена. Низкий уровень тестостерона связан с дислипидемией, гипертонией, ожирением и диабетом, которые увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний и являются признаками метаболического синдрома ( 27 , 28 ).

Негативное мнение о влиянии тестостерона на сердечно-сосудистые заболевания связано с наблюдением того, что уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижаются у пациентов, получающих пероральную терапию тестостероном, или при приеме спортсменами в супрафизиологических дозах ( 29 , 30 ). Тем не менее, когда он используется в качестве трансдермального геля для мужчин с гипогонадизмом, либо нет значительных изменений, либо только незначительные изменения в уровнях HDL ( 28 , 31 , 32 ). Каковы бы ни были тонкости воздействия тестостерона на липиды, последние данные показали, что низкие концентрации тестостерона связаны с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий и увеличением острого инфаркта миокарда и инсульта.

Взаимосвязь между тестостероном и ЛПВП осложняется тем фактом, что как ЛПВП, так и тестостерон находятся в обратной зависимости от ИМТ. Фактически, эпидемиологический анализ показал, что уровни ЛПВП положительно связаны с уровнями тестостерона у мужчин среднего возраста. Данные MMAS показали, что существует сильная положительная связь между ЛПВП и тестостероном у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (низкий уровень общего или свободного тестостерона коррелирует с низким уровнем холестерина ЛПВП) ( 31 ).

Недавняя работа с населением Ранчо Бернардо, штат Калифорния, показала, что мужчины с общим уровнем тестостерона в сыворотке крови в самом низком квартиле (<241 нг / дл) были связаны с более высоким риском (38%) смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с теми, кто имеет более высокий общий уровень уровень тестостерона, независимо от возраста, ожирения и образа жизни ( 33 ). Фактически, те, у кого низкий уровень тестостерона, умирают на 40% (смертность от всех причин), чем те, у кого более высокий уровень. Это противоречит тому, что было обнаружено в исследовании MMAS, где уровни общего тестостерона не были связаны с общей смертностью ( 34 , 35 ).

Однако в метаанализе, опубликованном в 2007 году, рандомизированных исследований, в которых оценивалось влияние экзогенного тестостерона на сердечно-сосудистые события, был сделан вывод о том, что вывод о том, что использование тестостерона у мужчин не связано с важными сердечно-сосудистыми эффектами, поддерживается лишь слабо. Необходимы большие рандомизированные исследования с участием мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них и с сердечно-сосудистыми конечными точками, чтобы лучше оценить последствия лечения тестостероном для сердечно-сосудистого риска ( 36 ).

Недавнее исследование (2009 г.) из Италии показывает, что лечение тестостероном у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью улучшает чувствительность к инсулину и различные кардиореспираторные и мышечные результаты ( 37 ).

Сахарный диабет

В 2007 году было подсчитано, что у 23,6 миллиона человек, или 7,8% населения США, был диабет ( 38 ). Прогнозы, основанные на данных национальных обследований состояния здоровья и питания (NHANES), показывают, что к 2021 году в Соединенных Штатах ожидается около 33 миллионов человек с диабетом, что составляет 13,5% населения ( 39 ).

Известно, что низкие концентрации тестостерона возникают при диабете 2 типа. Однако клиницисты часто не связывают низкие концентрации тестостерона с клиническим гипогонадизмом. Первая попытка измерить свободный тестостерон и установить гипогонадизм как признак диабета 2 типа у мужчин была сделана Dhindsa et al. в 2004 году ( 40 ). Это было подтверждено в нескольких других исследованиях, включая исследование HIM ( 41 ). В исследовании HIM, диабетик был примерно в два раза чаще гипогонадального по сравнению с человеком без диабета ( 18 ). Распространенность среди диабетиков оценивается в 33–50% ( 18 , 40 , 42 ). При такой высокой распространенности гипогонадизм является кандидатом на наиболее распространенное осложнение диабета 2 типа у мужчин. Анализ уровней гонадотропина показывает, что гипогонадизм при сахарном диабете 2 типа является в основном гипогонадотропным (вторичным) гипогонадизмом ( 40 ). Не существует связи между степенью гипергликемии и концентрацией тестостерона ( 40 , 43 ).

Было обнаружено, что С-реактивный белок, маркер системного воспаления, заметно повышен у пациентов с вторичным гипогонадизмом и диабетом 2 типа. Концентрации С-реактивного белка у этих пациентов в два раза выше, чем у пациентов с диабетом эугонадального типа 2, у которых уровень С-реактивного белка уже повышен по сравнению с недиабетиками. Также было показано, что такие пациенты имеют легкую анемию, низкую минеральную плотность кости (МПК) в руках и ребрах и повышенное ожирение по сравнению с диабетиками типа 2 в эугонадальной области ( 44 , 45 ). Эти особенности сходны с таковыми у пациентов с гипогонадизмом без диабета. Другое интригующее наблюдение заключается в том, что простат-специфический антиген (PSA), маркер рака простаты, значительно ниже у диабетиков 2-го типа, и это связано с их более низкими концентрациями тестостерона в плазме ( 46 ). Клиническое значение этого еще предстоит выяснить.

Интересно, что низкие концентрации тестостерона предсказывают развитие диабета 2 типа. Используя данные опроса NHANES III, было обнаружено, что мужчины с самым низким уровнем свободного тестостерона имели в четыре раза больше шансов заболеть диабетом, чем мужчины с самым высоким уровнем свободного тестостерона ( 47 ).

Сахарный диабет 1 типа, по-видимому, не связан с гипогонадизмом, что позволяет предположить, что гипогонадизм специфичен для диабета 2 типа и не связан конкретно с гипергликемией ( 43 ).

Ожирение и метаболический синдром

Ожирение среди взрослых мужчин имело распространенность 33,3% в 2005–2006 гг. Согласно последнему обзору NHANES ( 48 ). Взрослый, имеющий ИМТ от 25 до 29,9 кг / м2, считается избыточным весом, тогда как взрослый, имеющий ИМТ 30 кг / м2 или выше, считается страдающим ожирением. Это не жесткое правило, так как ИМТ напрямую не измеряет жировые отложения, поэтому, например, у спортсменов может быть высокий ИМТ, даже если они не имеют избыточного веса ( 49 ).

Риски для здоровья, связанные с ожирением, хорошо известны, повышая риск развития диабета 2 типа, гипертонии, атеросклеротических заболеваний и ишемической болезни сердца. Ожирение тесно связано с диабетом 2 типа: примерно 83% пациентов с диабетом имеют избыточный вес или страдают ожирением ( 50 ). Ожирение также связано с низким уровнем общего тестостерона и снижением уровня ГСПГ. Существует обратная линейная зависимость между общим тестостероном и ИМТ, и концентрации свободного тестостерона также уменьшаются с увеличением ИМТ. Существует обратная зависимость между общим и свободным уровнем тестостерона в сыворотке и массой висцерального жира. Таким образом, степень гипогонадизма положительно коррелирует со степенью ожирения у тучных мужчин ( 51 , 52 ).

Человек с метаболическим синдромом определяется как имеющий центральное ожирение в дополнение к любым двум из этих четырех факторов: гипертония (≥ 130/85 мм рт.ст.), снижение ЛПВП (<40 мг / дл у мужчин), повышение уровня триглицеридов (≥ 150 мг / dl) или повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (≥ 100 мг / дл) ( 53 ). Это считается высоким риском для ишемической болезни сердца ( 19 , 54 ). Поскольку составные элементы метаболического синдрома сами коррелируют с концентрацией тестостерона, возможно, неудивительно, что гипогонадизм также связан с метаболическим синдромом, как было показано в ряде эпидемиологических исследований ( 55 , 56 ).

Низкие уровни тестостерона коррелируют с резистентностью к инсулину как в эпидемиологических, так и в интервенционных исследованиях, и это может быть связано с влиянием тестостерона на ожирение. Низкий уровень тестостерона увеличивает массу жира и уменьшает мышечную массу, что приводит к увеличению жировой ткани ( 52 ).

Жировая ткань влияет на уровень тестостерона, увеличивая ароматизацию тестостерона в эстрадиол, потому что фермент ароматазы сконцентрирован в адипоцитах. Это снижает уровень сывороточного и тканевого тестостерона. Эстрадиол, полученный путем ароматизации, также обеспечивает отрицательную обратную связь по оси HPG, дополнительно снижая уровень тестостерона. Таким образом, ожирение потенциально приводит к гипогонадизму, который сам способствует дальнейшему ожирению. иллюстрирует основные связи гипогонадального ожирения с инсулинорезистентностью, а также включает другие факторы, такие как TNF-α (адипокин), который повышен у мужчин с ожирением ( 42 , 51 , 57 , 58 ).

иллюстрирует основные связи гипогонадального ожирения с инсулинорезистентностью, а также включает другие факторы, такие как TNF-α (адипокин), который повышен у мужчин с ожирением (   42   ,   51   ,   57   ,   58   )

Взаимосвязь между гипогонадизмом и инсулинорезистентностью (после ( 42 , 51 )). ЛГ, лютеинизирующий гормон. Низкий уровень тестостерона стимулирует увеличение ожирения. Жировая ткань содержит высокие концентрации ароматазы, которая снижает концентрацию тестостерона, превращая его в эстрадиол. Эстрадиол отрицательно влияет на систему HPG, снижая выработку тестостерона в клетках Лейдига. Увеличение жировой ткани увеличивает резистентность к инсулину, что негативно влияет на клетки Лейдига, а также ингибирует высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) через высвобождение адипокинов (воспалительных цитокинов), таких как TNF-α. Лептин, высвобождаемый в ответ на повышенное ожирение, также ингибирует высвобождение ЛГ, воздействуя на высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона.

Однако представляется вероятным, что тестостерон может подавлять резистентность к инсулину независимо от его влияния на ожирение. Прекращение терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом, которые стабилизировались на этой терапии, приводит к увеличению резистентности к инсулину в течение 2 недель и до значительного увеличения веса ( 59 ). Недавнее исследование показало, что контролируемая диета и физические упражнения повышают уровень тестостерона у гипогонадальных мужчин с метаболическим синдромом и недавно диагностированным диабетом 2 типа. Кроме того, небольшая доза (50 мг / день) геля тестостерона улучшала как гликемический контроль, так и чувствительность к инсулину сверх улучшений благодаря диете и физическим упражнениям ( 60 ). Механизм, лежащий в основе сенсибилизирующего к инсулину действия тестостерона, необходимо выяснить.

Важным условием данной дискуссии является то, что необходимы дальнейшие исследования роли гипогонадизма при ожирении, метаболическом синдроме и диабете, чтобы лучше понять патогенные механизмы, и что в настоящее время неизвестно, является ли гипогонадизм причиной или следствие этих условий.

Остеопороз

Остеопороз является малоизученной проблемой у мужчин. Десять-двадцать процентов людей с остеопорозом старше 50 лет в Соединенных Штатах являются мужчинами ( 25 ). До 13 миллионов мужчин подвержены повышенному риску из-за низкой МПК, и до 2 миллионов из них имеют остеопороз ( 61 , 62 ). Мужчины имеют почти 30% всех переломов бедра, а мужчины в два раза чаще умирают в больнице, чем женщины после перелома бедра. Частота переломов бедра остается низкой до 75 лет, когда риск возрастает в геометрической прогрессии. Переломы позвонков также распространены, хотя у мужчин они примерно вдвое меньше, чем у женщин ( 63 ).

Есть много подозреваемых причин остеопороза, и наиболее частыми являются применение кортикостероидов, синдром Кушинга, гипогонадизм и чрезмерное употребление алкоголя. В исследовании пожилых мужчин в доме престарелых с переломами бедра 66% были гипогонадальными ( 64 ).

Другими распространенными вторичными причинами являются курение, низкое потребление кальция и дефицит или недостаточность витамина D ( 61 ).

Различные эпидемиологические исследования у мужчин изучали связи между уровнем тестостерона и эстрадиола и МПК. Уровни эстрадиола у мужчин были последовательно и положительно связаны с МПК. Тестостерон также положительно связан с МПК, но связь слабее, чем у эстрадиола ( 65 , 66 ).

Интервенционные исследования показали, что заместительная терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом повышает МПК позвоночника и трабекулярную связность ( 61 , 67 ). Тем не менее, исследования терапии тестостероном у мужчин с остеопорозом ограничены, и никто не использовал переломы в качестве конечной точки; Таким образом, хотя существует значительное доказательство связи между гипогонадизмом и остеопорозом, нет никакой причинно-следственной связи между ними.

Осложнения лечения других состояний

Лечение кортикостероидами

Уровень тестостерона ниже у мужчин, которых лечат кортикостероидами. Системные глюкокортикоиды могут снижать биосинтез тестостерона в яичке; кроме того, глюкокортикоиды воздействуют на ось HPG, ингибируя высвобождение LH ( 17 , 68 ). В результате пациенты, которых лечат глюкокортикоидами при таких хронических состояниях, как ревматоидное и остеоартритное воспаление, кожные воспаления, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и воспалительное заболевание кишечника, подвергаются повышенному риску гипогонадизма.

Были некоторые исследования, которые предполагают, что пациенты с ХОБЛ имеют более высокий уровень гипогонадизма, чем население в целом, и что лечение глюкокортикоидами является только частью причины. Патофизиология этого остается неясной, но были высказаны предположения, что это может быть связано с хронической гипоксией и системным воспалительным ответом ( 68 ). Ряд исследований показал, что терапия тестостероном может улучшить мышечную массу тела, МПК и силу у гипогонадальных мужчин с ХОБЛ ( 17 ).

Лечение хронической боли

Опиоиды длительного действия, такие как метадон, сульфат морфина, фентанил и оксикодон для лечения хронической боли, часто приводят к вызванному опиоидом дефициту андрогенов (OPIAD). В исследовании «случай-контроль» 40 выживших больных раком было установлено, что 90% пациентов, получавших опиоидную терапию, были гипогонадальными по сравнению только с 40% контрольной группы ( 69 ). Предполагается, что механизм OPIAD включает подавление высвобождения ГнРГ гипоталамусом, что вызывает вторичный гипогонадизм ( 17 , 70 ).

рак

Помимо эффектов рака яичек, которые могут оказывать непосредственное влияние на секрецию тестостерона, длительная лучевая терапия, химиотерапия с использованием антимитотических препаратов или кортикостероидов или обезболивающих препаратов, характерных для лечения рака, могут вызывать гипогонадизм ( 17 ). Эти препараты могут вызывать клеточную дисфункцию Лейдига или эпителиальную недостаточность зародыша ( 71 ). На ось HPG могут также влиять андрогенные или эктопические опухоли, продуцирующие адренокортикотропиновый гормон, приводящие к вторичному гипогонадизму ( 17 ).

ВИЧ

Недостаток андрогена тесно связан с синдромом истощения СПИДа, а терапия тестостероном у ВИЧ-позитивных мужчин с гипогонадизмом увеличивает мышечную массу тела и мышц и улучшает самочувствие и уменьшает депрессию ( 72 - 74 ). Приблизительно 20–50% ВИЧ-инфицированных мужчин, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, являются гипогонадальными. Хотя эти уровни распространенности могут показаться внешне похожими на фоновые показатели в популяции, большинство исследований основано на популяциях среднего возраста. ВИЧ-инфицированные пациенты со СПИДом моложе, и, следовательно, сравнение должно проводиться с соответствующим возрастным контролем.

Причина этого гипогонадизма, вероятно, является следствием ряда факторов, включая липодистрофию, вызванную высокоактивными ретровирусными препаратами; атрофия яичек, вызванная оппортунистической инфекцией; нарушение оси HPG в результате недоедания; и результаты лекарств, таких как антимикотический кетоконазол, который ингибирует биосинтез стероидов ( 17 ).